N° 6762 – 14 rejeb 1440 (21-3-2019) BULLETIN OFFICIEL 525
phosphate] et en plus au pKa, si elle est dans l'intervalle du pH indiqué ;
• volume du milieu : inférieur ou égal à (≤) 250 ml ;
• température : 37 plus ou moins (±) 1 °C ;
• répétitions : au moins deux pour chaque pH ;
• méthode : méthode par agitation en flacon ou méthode similaire avec justification ;
• la vérification du pH doit être faite avant et après ajout du principe actif.
Dans ces conditions :
– un principe actif est considéré comme hautement soluble si la dose thérapeutique maximale se dissout entièrement dans 250 ml ou moins de solvant à tous les pH de la plage physiologique (1,2 à 6,8) à 37±1°C ;
– un principe actif est considéré comme faiblement soluble si la dose thérapeutique maximale ne se dissout pas complètement dans 250 ml de solvant à tout pH compris dans la plage physiologique (1,2 à 6,8) à 37 ± 1°C.
Section 4. – L'étude de la perméabilité du(es) principe(s) actif(s) doit être réalisée selon l'une des méthodes suivantes :
• une étude de l'absorption in vivo chez l'être humain qui peut se faire soit par étude du bilan de masse ou une étude de biodisponibilité absolue ;
• une étude de la perfusion intestinale in vivo ou in situ sur des modèles animaux ;
• une étude de perméabilité in vitro en utilisant une monocouche de cellules épithéliales cultivées (par ex. Caco-2) réalisée avec une méthode validée en utilisant des principes actifs à perméabilité connues.
Dans ces conditions :
– un principe actif est considéré comme hautement perméable si le taux de l'absorption est supérieur ou égal à (≥) 85 % de la dose administrée ;
– un principe actif est considéré comme faiblement perméable si le taux de l'absorption est inférieur à (<) 85 % de la dose administrée.
Section 5. – L'étude de la dissolution comparative entre le médicament générique et le médicament princeps doit être faite pour chaque dosage en respectant les exigences suivantes :
• quantité : une unité de la concentration pour laquelle la dispense des études de bioéquivalence est demandée ;
• méthode : appareil à palette ou appareil à panier ;
• vitesse d'agitation :
– appareil à palette : 50 tr/min ou 75 tr/min ;
– appareil à panier : 100 tr/min ;
• milieu de dissolution : tampons aqueux à pH 1,0 à 1,2 - 4,5 et 6,8 ;
• volume du milieu : inférieur ou égal à (≤) 900 ml ;
• température du milieu : 37 ± 1°C ;
• temps d'échantillonnage : 10, 15, 20, 30 et 45 min ;
• répétition : au moins 12 unités par dosage et par pH.
L'étude de la dissolution comparative entre le médicament générique et le médicament de référence doit comporter un rapport de la validation analytique.
Les résultats de l'étude doivent comporter un tableau récapitulatif des résultats individuels, un calcul des moyennes avec coefficient de variation (CV%), un résumé graphique et un calcul du facteur de similarité f₂ si nécessaire.
Section 6. – Les dispenses des études de bioéquivalence basées sur le système de classification biopharmaceutique (SCB) des principes actifs sont applicables aux formes pharmaceutiques orales, solides à libération immédiate et à action systémique comportant deux principes actifs ou plus en combinaisons fixes à condition que tous ces principes actifs appartiennent aux classes I ou III du système de classification biopharmaceutique et que les excipients répondent aux conditions énoncées dans la section 1 ci-dessus. Dans le cas contraire, l'étude de bioéquivalence in vivo est nécessaire.
Section 7. – Les dispenses des études de bioéquivalence basées sur le système de classification biopharmaceutique (SCB) des principes actifs ne sont pas applicables en cas :
• de formulations sublinguales, buccales ;
• de formulations orodispersibles si absorption dans la cavité buccale.
Section 8. – Le rapport d'étude d'une dispense des études de bioéquivalence doit comporter une évaluation des risques en matière de sécurité et d'efficacité justifiant la dispense précitée.
Chapitre IV
Dispenses des études de bioéquivalence basées sur la réalisation d'études de la corrélation in vitro/in vivo (IVIVC)
La dispense des études de bioéquivalence peut être basée sur la réalisation d'études de la corrélation in vitro/in vivo (IVIVC) du niveau A qui établit une relation étroite (point par point) entre la vitesse de dissolution in vitro et la vitesse d'entrée in vivo (absorption dans l'organisme).
On entend par corrélation in vitro/in vivo (IVIVC) un modèle mathématique prédictif décrivant la relation entre une propriété in vitro d'une forme pharmaceutique orale (généralement le taux ou la quantité du principe actif dissoute) et une réponse pertinente in vivo (par exemple, la concentration plasmatique du principe actif ou la quantité du principe actif absorbée).
Le texte en langue arabe a été publié dans l'édition générale du « Bulletin officiel » n° 6760 du 7 rajed II 1440 (14 mars 2019).