524 BULLETIN OFFICIEL N° 6762 – 14 rejeb 1440 (21-3-2019)
5. d’administration par voie topique sans action systémique sous forme de solution aqueuse ou sous forme semi-solide ;
6. d’administration par voie rectale et vaginale sous forme de solution aqueuse.
Les médicaments répondant aux critères 5 et 6 ci-dessus doivent contenir les mêmes principes actifs aux mêmes concentrations et des excipients essentiellement similaires à des concentrations comparables par rapport au médicament de référence ;
7. de nébulisat ou spray nasal, pour les médicaments sous formes de solutions aqueuses, administrés avec des dispositifs essentiellement similaires et contenant les mêmes principes actifs aux mêmes concentrations et des excipients essentiellement similaires à des concentrations comparables. Des excipients différents peuvent être intégrés s’il n’y a pas d’effet sur la sécurité et sur l’efficacité du produit ;
8. de gaz médicaux.
Pour les formes pharmaceutiques à usage local (voies orale, nasale, pulmonaire, oculaire, cutanée, rectale et vaginale) destinées à agir localement au niveau du site d’application, chaque fois que l’exposition systémique résultant de l’application locale des médicaments à action locale, entraîne un risque d’effets indésirables systémiques, l’exposition systémique doit être mesurée. Il doit être démontré que l’exposition systémique n’est pas plus élevée pour le médicament générique que pour le médicament de référence.
Chapitre II
Dispenses des études de bioéquivalence pour les différents dosages d’une même formulation
Sont dispensés des études de bioéquivalence, les différents dosages d’une même formulation produits par le même fabricant dans le même site de fabrication, lorsque :
– la composition qualitative des différents dosages est identique,
• Et le rapport entre principes actifs et excipients est le même pour tous les dosages. Ce rapport peut être différent pour les excipients d’enrobage, les colorants, les arômes et les excipients des gélules dans le cas des formulations à libération immédiate ;
• Et dans le cas de faibles dosages des principes actifs, le rapport entre les quantités des différents excipients est le même, sauf la quantité du diluant qui peut être différente pour compenser la quantité en principe actif ;
• Et une étude de bioéquivalence a été effectuée sur au moins le dosage le plus élevé, à moins qu’un dosage plus faible n’ait été choisi pour des raisons de sécurité pour les principes actifs à pharmacocinétique linéaire dans la zone thérapeutique ou non linéaire caractérisée par une augmentation des aires sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) plus que proportionnelle par rapport à l’augmentation des doses ;
Ou une étude de bioéquivalence a été effectuée sur le dosage le plus élevé et le dosage le plus faible, pour les principes actifs à pharmacocinétique non linéaire caractérisée par une augmentation des aires sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) moins proportionnelle par rapport à l’augmentation des doses ;
– une étude de la dissolution comparative in vitro a été effectuée entre le ou les dosages inclus dans l’étude de bioéquivalence et les autres dosages exonérés.
Chapitre III
Dispenses des études de bioéquivalence basées sur le système de classification biopharmaceutique (SCB) de l’OMS des principes actifs
Section première. – Pour les formes pharmaceutiques orales, solides à libération immédiate et à action systémique, les études de la dissolution in vitro peuvent être utilisées pour démontrer l’équivalence entre un médicament générique et une spécialité de référence dans les cas suivants :
a) le principe actif a une solubilité élevée et une perméabilité complète (classe I du système de classification biopharmaceutique) ; et
– la dissolution in vitro du produit fini est soit très rapide (> 85% en 15 min) ou aussi rapide (> 85% en 30 min) par comparaison avec le médicament de référence.
b) le principe actif a une solubilité élevée et une perméabilité limitée (classe III du système de classification biopharmaceutique) ; et
– la dissolution in vitro est très rapide (> 85% en 15 min) par comparaison avec le médicament de référence.
Pour les médicaments répondant aux critères a) et b) cités ci-dessus, les excipients susceptibles d’influencer la biodisponibilité doivent être qualitativement et quantitativement les mêmes. En général, l’utilisation des mêmes excipients en quantités similaires est préférable. Aussi le profil de la dissolution comparative, lorsqu’il est requis, entre le générique et le princeps doit être similaire pour chaque dosage compte tenu des exigences spécifiques citées dans la section 5 ci-après.
Section 2. – Pour l’application des exigences de la section première ci-dessus, il est fait référence aux données figurant au niveau des listes publiées par l’Organisation mondiale de la santé, ou au niveau des journaux et revues scientifiques reconnus à l’échelle internationale.
L’établissement pharmaceutique industriel demandeur de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique, est tenu de démontrer la solubilité et la perméabilité du(es) principe(s) actif(s) conformément aux exigences mentionnées au niveau des sections 3 et 4 ci-après, s’il est dans l’incapacité de fournir les données de la littérature scientifique citées ci-dessus.
Section 3. – L’étude de la solubilité du(es) principe(s) actif(s) doit être réalisée dans le respect des exigences suivantes :
• quantité : la dose unique maximale du principe actif (mg) ;
• milieu de dissolution : minimum, 3 solutions tampons autorisées dans cet intervalle [de préférence à un pH de 1,2 (HCl) - 4,5 (Tampon Acétate) et 6,8 (tampon